Leitfaden UAWs

Die Arzneimittelkommissionen der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) haben gemeinsam einen Leitfaden zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Kindern erarbeitet.

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Reinfektionsprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen

27.04.2012

Für die Monatsschrift Kinderheilkunde 2/2012, Rubrik Arzneimitteltherapie

Nutzenbewertung und Risiko von Nitrofurantoin bei der Reinfektionsprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen im Kindesalter


Eine akute Pyelonephritis im Säuglings- und Kindesalter kann Nierenparenchymdefekte hervorrufen, insbesondere wenn die Diagnose nicht zeitnah nach dem Auftreten der Symptome gestellt wird und die antibiotische Therapie verzögert beginnt. Erst kürzlich wurde in der schwedischen Refluxstudie erneut das hohe Risiko von segmentalen Nierenparenchymschäden bei Säuglingen und Kleinkindern mit akuter Pyelonephritis gezeigt (9). Die Empfänglichkeit für Rezidive ist in den ersten Monaten nach der ersten fieberhaften Harnwegsinfektion am größten und korreliert auch mit der Anzahl der vorausgegangenen Infektionen (4). Etwa ein Drittel der Kinder erleiden ein Rezidiv und deshalb wird bei einem vesiko-ureteralen Reflux eine Reinfektionsprophylaxe empfohlen (2,3).


Dieser Artikel verfolgt zwei Ziele:
1. Die Bewertung von Nitrofurantoin aus pädiatrischer Sicht und 2. die kritische Hinterfragung der Indikation und Dauer einer Reinfektionsprophylaxe.

Lange Zeit wurde der Sinn einer Langzeitprophylaxe bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen im Kindesalter als erwiesen angenommen und nicht evidenzbasiert untersucht. Ihr Nutzen wurde in den letzten Jahren auf Grund diverser Studien kritisch hinterfragt (10,12,14,15,17). Die Studien sind methodisch divergent und berücksichtigen nicht ausreichend die Risikogruppe für die Entwicklung von segmentalen Nierenparenchymnarben, lassen aber Zweifel an der generellen Wirksamkeit der Reinfektionsprophylaxe aufkommen. Große methodisch valide Studien mit einer ausreichenden Zahl an Patienten zeigten den Stellenwert der Reinfektionsprophylaxe vor allem bei höhergradigen Refluxen auf (7,8,11). Die Studienlage zur antibiotischen Reinfektionsprophylaxe wurde kürzlich von Beetz (4) eingehend analysiert und überzeugend darauf hingewiesen, dass die Indikation für eine Langzeittherapie nur gezielt für definierte Risikogruppen gegeben ist.

Welche Medikamente sind zur Reinfektionsprophylaxe geeignet?  

Ein großzügiger Einsatz von Antibiotika hat auf die Resistenzentwicklung gegenüber uropathogenen Erregern nicht unerheblichen Einfluss. Die breite Anwendung von Trimethoprim bzw. Trimethoprim in Kombination mit Sulfamethoxazol hat zu einer hohen Resistenzentwicklung gegenüber dem häufigsten Erreger einer Harnwegsinfektion E. coli in bis zu 30% der Fälle geführt (13,16,18). Bisher wurde Trimethoprim weiterhin als Mittel der ersten Wahl für die Langzeitprophylaxe empfohlen (3). Wegen des geringen Einflusses auf die Darmflora ist Trimethoprim für die Reinfektionsprophylaxe geeignet und auch für diese Indikation ab der 6. Lebenswoche zugelassen.  

Cephalosporine (z. B. Cefaclor) werden nicht selten zur Reinfektionsprophylaxe bei jungen Säuglingen zur Prophylaxe in einer reduzierten Dosis (z. B. 1/5 der üblichen Dosis) eingesetzt, obwohl sie in dieser Indikation nicht zugelassen sind. Wegen ihres negativen Einflusses auf die Darmflora und ihrer Fähigkeit Extended Spectrum β-Lactamase (ESBL)-bildende Erreger zu selektionieren, und damit zu einer bedrohlichen Form der erweiterten Resistenz gegenüber Antibiotika beitragen, muss der Einsatz dieser Medikamentengruppe in der Langzeitprophylaxe sehr kritisch gesehen werden.

Nitrofurantoin wird seit über 60 Jahren zur Therapie und Reinfektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt und zeigt gegenüber E. coli (>95%) und andere uropathogene Keime eine sehr gute antimikrobielle Aktivität. Deswegen wird es, wie Trimethoprim  zur Reinfektionsprophylaxe empfohlen (3). Die steigenden Anwendungszahlen von Nitrofurantoin bei Erwachsenen und Meldungen von seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (z. B. Lungenfibrosen) (1) haben beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zu einer Neubewertung des Nutzens und des Risikos von Nitrofurantoin geführt (6).
 
Der Vorteil von Nitrofurantoin im Vergleich zu anderen, in der Reinfektionsprophylaxe in Deutschland zugelassenen Antibiotika (Trimethoprim, Cotrimoxazol) liegt in den geringen Resistenzraten gegenüber dem Haupterreger Escherichia coli. Zu den Risiken der therapeutischen Anwendung von Nitrofurantoin über einen längeren Zeitraum zählt insbesondere das mögliche Auftreten von Lungenfibrosen und Leberschäden, die jeweils dann tödlich enden können, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Sehr selten treten periphere Neuropathien, Panzytopenie, eine hämolytische Anämie oder ein Stevens-Johnson-Syndrom auf. Auch wenn diese unerwünschten Wirkungen sehr selten sind, muss dennoch  die Langzeitgabe sehr kritisch gesehen werden, auch da nach der Fachinformation das Medikament für maximal 6 Monate zugelassen ist. Unter Berücksichtigung der genannten Einschränkung wird jedoch das Nutzen-Risikoverhältnis von Nitrofurantoin nach wie vor als günstig angesehen.

Bewertung von Nitrofurantoin aus pädiatrischer Sicht.

Die Risiken von Nitrofurantoin sind gut bekannt und in der Fachinformation aufgeführt. So kommt es häufig zu Therapiebeginn in therapeutischen Dosen (5 mg/kg pro Tag) zu gastrointestinalen Beschwerden mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Auch kann es zu Kopfschmerzen und Schwindel kommen. Sehr selten wurden bei Langzeitanwendung (Dosierung 1-2 mg/kg pro Tag) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Leber- und Lungentoxizität sowie ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung sind diese Nebenwirkungen reversibel und haben eine gute Prognose.

Die Datenbank der Verdachtsfälle von Nebenwirkungen (UAW) des BfArM aus den Jahren 1982 bis April 2009 meldet 222 Verdachtsfälle aus Deutschland, davon werden 125 als schwerwiegend eingeschätzt. Hiervon entfallen sechs auf Kinder (4-9 Jahre, fünf davon Mädchen). Es liegen keine Berichte schwerwiegender, unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Säuglingen und Kindern unterhalb von 4 Jahren vor. In einem Fall handelt es sich um eine Lungenfibrose bei einem 9 1/2jährigen Mädchen, das über 9 Jahre Nitrofurantoin in einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag eingenommen hat. Da sich nach Absetzen sich die klinische Symptomatik normalisierte, ist ein Kausalzusammenhang wahrscheinlich. Ein 8 Jahre altes Mädchen erhielt 81 Tage Nitrofurantoin, darunter traten erhöhte Leberwerte auf („Hepatitis“), die nach Absetzen reversibel waren.

In den weiteren vier Fällen ist ein Kausalzusammenhang mit Nitrofurantoin schwierig herzustellen. Ein 6 Jahre altes Mädchen soll unter Nitrofurantoin eine Verfärbung der Zähne gezeigt haben, ein 6 Jahre altes Mädchen habe unter einer Kombination von Nitrofurantoin, Cefaclor und Cotrimoxazol Übelkeit und Parästhesien entwickelt. Ein 8 Jahre altes Mädchen, das 143 Tage mit Nitrofurantoin behandelt wurde, berichtete über Sehstörungen. Ein 4 Jahre alter Junge, der eine toxische Epidermiolyse (Steven-Johnson-Syndrom) erlitt, hat 10 Tage nach der Behandlung mit Cotrimoxazol und 1 Tag nach Beginn der Umstellung der Behandlung auf Nitrofurantoin diese medikamenteninduzierte toxische Epidermiolyse entwickelt. Auf Grund des zeitlichen Zusammenhangs ist sehr wahrscheinlich, dass das Sulfonamid Sulfamethoxazol (enthalten in Cotrimoxazol) diese Nebenwirkung verursacht hat und nicht die eintägige Behandlung mit Nitrofurantoin.

Aus den Datenbanken ergibt sich für Kinder und Jugendliche kein Hinweis auf ein zunehmendes Risikopotential von Nitrofurantoin. Es ist seit über 60 Jahren in der Reinfektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt. Bei dem Einsatz dieses Medikamentes sind drei pharmakologische Besonderheiten von Nitrofurantoin zu beachten und sollten jedem Verordner bekannt sein:

1.    Durch die hohen Urinkonzentrationen ist Nitrofurantoin in der Behandlung einer Zystourethritis und zur Prophylaxe von Harnwegsinfektionen geeignet, auf Grund der schlechten Gewebegängigkeit aber nicht zur Behandlung einer akuten Pyelonephritis.
2.    Die ausschließlich renale Elimination verbietet den Einsatz des Medikaments bei eingeschränkter Nierenfunktion.
3.    Potentiell schwerwiegende sehr seltene unerwünschte Wirkungen wurden nur bei Langzeitanwendung beobachtet (Lungen- und Lebertoxizität).


Dauer der Reinfektionsprophylaxe

Die Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie und der Arbeitskreises Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie empfehlen eine Dauerbehandlung in der Indikation symptomatischer vesiko-ureteraler Reflux bis zum Nachweis, dass kein vesiko-ureteraler Reflux mehr besteht; im Fall eines persistierenden vesiko-ureteralen Refluxes bei Mädchen zumindest bis zum Ende des 5. Lebensjahres und bei Jungen bis zum Ende des 1. Lebensjahres (2). Für diese Empfehlungen gibt es wenige Evidenzen und sie berücksichtigt nicht das mögliche Schädigungspotential einer sehr langen Prophylaxe, deren Indikation nicht überprüft wird. Heute wird die Prophylaxe bei niedriggradigem Reflux sehr kritisch gesehen. Vielmehr wird eine risikoorientierte antibakterielle Prophylaxe empfohlen (5), die den individuellen Verlauf von Pyelonephritiden und das hohe Risiko bei Säuglingen und Kleinkindern mit höhergradigen Refluxen berücksichtigt.

Nitrofurantoin ist ab einem Alter von 3 Monaten zugelassen, zur Langzeitbehandlung bis  6 Monate, Trimethoprim darf ab einem Alter von 3 Monaten verabreicht werden und ist in der Prophylaxe für 6 bis 12 Monate zugelassen, erforderlichenfalls auch länger. Der Einsatz der Reinfektionsprophylaxe sollte auf das notwendige Maß beschränkt werden. Deswegen sollte bei vertretbarem Risiko nach 6 bis 12 Monaten  ein Auslassversuch vorgenommen werden und die Indikation überprüft werden. Sollte es nach Beendigung der Prophylaxe in kurzem Intervall erneut zu einer Infektion kommen, kann die Prophylaxe weitergeführt werden.  

Bewertung  

Bei der Indikation „Akute Zystitis/Akute Harnwegsinfektion“ ist eine kurzzeitige Anwendung von Nitrofurantoin als unproblematisch anzusehen, da die schwerwiegenden  Nebenwirkungen von Nitrofurantoin (insbes. Lungenfibrose, Hepatotoxizität) nahezu ausschließlich bei längerer Anwendung beobachtet werden.

Für die Indikation "Langzeitprophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfekten im Kindesalter" sind in Deutschland außer Nitrofurantoin nur Trimethoprim und Cotrimoxazol zugelassen. Kritisch gesehen werden muss bei Trimethoprim und Cotrimoxazol die hohe Resistenzrate des häufigsten Erregers E. coli. und bei Cotrimoxazol die seltene Nebenwirkung eine Stevens-Johnson Syndroms. Nitrofurantoin ist in der Reinfektionsprophylaxe dem Trimethoprim und Cotrimoxazol überlegen, birgt aber die Gefahr der seltenen unerwünschten Wirkungen auf Lunge und Leber (insbesondere die Lungenfibrose und die Hepatotoxizität) bei der Langzeitanwendung. Daher sollte der Einsatz der Reinfektionsprophylaxe nur in besonders begründeten Fällen länger als 6 Monate andauern.


Literatur:

1.    Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Lungenfibrose nach Nitrofurantoin. Deutsches Ärzteblatt, 104, A2149, 2007

2.    Beetz R, Bachmann H, Gatermann S, et al: Harnwegsinfektionen im Säuglings- und Kindesalter Consensus – Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Prophylaxe, Chemother J 2006;15:163–71.

3.    Beetz R, Kuwertz-Broking E, Misselwitz J. et al. Harnwegsinfektionen. DGPI Handbuch Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. 5. Auflage, Stuttgart, New York: Thieme, 2009: 622–663

4.    Beetz R: Rezidivprophylaxe bei Harnwegsinfektionen – noch zeitgemäß? Pädiatrie up2date 2011; 6: 179-196

5.    Beetz R., Westenfelder M: Antimicrobal therapy of urinary tract infection in children. Int J Antimicrob Agents 2011;38 Suppl:42-50

6.    BfArM - Klinische Stellungnahme: Nitrofurantoin zur Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen („last line“ – Indikation) – neue Nutzen-Risiko-Bewertung. www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/stufenplanverf/Liste/stp-nitrofurantoin.html
(letzter Zugang 5.12.2011)

7.    Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M et al. The Swedish Reflux Trial in Children: I. Study Design and Study Population Characteristics. J Urol 2010a; 184: 274 – 279

8.    Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M et al. The Swedish Reflux Trial in Children: III. Urinary Tract Infection Pattern. J Urol 2010b; 184: 286 – 291

9.    Brandström P, Neveus T, Sixt R et al. The Swedish Reflux Study in Children: IV. Renal Damage. J Urol 2010c; 184: 292 – 297

10.    Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T, et al: Recurrent urinary tract infections in children: risk factors and association with prophylactic antimicrobials. JAMA. 2007;298:179-86.

11.    Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, et al: Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. New Engl J Med 2009; 361: 1748 – 1759

12.    Garin EH, Olavarria F, Garcia Nieto V et al: Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117: 626 – 632

13.    Kashanian J, Hakimian P, Blute M Jr, et al: Nitrofurantoin: the return of an old friend in the wake of growing resistance.BJU Int. 2008;102:1634-7.

14.    Montini G, Rigon L, Zucchetta P, et al: Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics 2008; 122: 1064 – 1071

15.    Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al: Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 121: e1489 – e1494

16.    Prelog M, Schiefecker D, Fille M et al: Febrile urinary tract infection in children: ampicillin and trimethoprim insufficient as empirical mono-therapy. Pediatr Nephrol 2008; 23: 597 – 602

17.    Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N, et al: Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol 2008; 179: 674 – 679;

18.    Schmitt CP. Keimspektrum und Resistenzlage bei Harnwegsinfektionen im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd 2007; 155: 228 – 233

 

Wolfgang Rascher, Antje Neubert

Kinder- und Jugendklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Loschgestr. 15
91054 Erlangen

(wolfgang.rascher(at)uk-erlangen.de)

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